El NRSF (neuron-restrictive silencing factor), també anomenat REST (repressor element 1-silencing transcription factor) és un factor de transcripció que actua com a repressor dels gens implicats en el desenvolupament embrionari del sistema nerviós.[5]
Durant el desenvolupament embrionari, en la formació del sistema nerviós, incrementa el nombre de cèl·lules mare que originaran el teixit neural per autorenovació. Més endavant, comença la neurogènesi, en què aquestes cèl·lules experimenten divisions asimètriques originant neurones, astròcits i oligodendròcits. Tot aquest procés de diferenciació de les diferents cèl·lules neurals està regulat per un gran nombre de repressors i activadors transcripcionals. Molts d'aquests sistemes s'han estudiat de manera individual durant les últimes dècades, però no s'ha trobat cap mecanisme que expliqui i unifiqui tot aquest procés de manera definitiva. Un possible candidat que defineixi tot aquest procés és el factor de transcripció NRSF.[5]
Estructura
L'estructura de REST conté 8 dominis proteics en forma dits de zinc del tipus Cys2His2. El gen que codifica REST es compon almenys de sis exons. L'exó IV codifica la regió del codó d'iniciació de la traducció fins al final del dit 4 de zinc. L'exó V codifica el separador entre els dits 4 i 5 de zinc. L'exó VI conté la regió de REST que codifica els dits de zinc 6,7 i 8. Els exons I, II i III tenen predisposició a patir splicing alternatiu.[6]
Funcionament
Funcionament de REST
El complex REST pot participar i intervenir en la repressió de diferents gens neuronals unint-se a la seqüència NRSE (també anomenada RE1), de 21 a 23 parells de bases nitrogenades. La seva activitat és regulada per diversos complexos com mSin3A/B, N-CoR o el complex co-repressor CoREST/HDAC2. REST es manifesta en els teixits no neuronals i regula la diferenciació de les cèl·lules mare en neurones. Hi ha dos tipus de gens neuronals: els de tipus I i els de tipus II. REST actua de manera diferent en cadascun d'ells. Tant en els de tipus I com en els de tipus II, hi intervé el complex CoREST/HDAC2. En els de tipus II, hi intervé també el complex mSin3A/B, entre d'altres. Els gens neuronals codifiquen proteïnes característiques de les neurones com canals d'ions, receptors de neurotransmissors i proteïnes per a la seva síntesi, factors associats als receptors, neurotrofines, proteïnes de les vesícules sinàptiques, factors implicats en el creixement axonal, etc. En les cèl·lules mare embrionàries REST es troba en un gradient d'expressió elevat, de manera que evita que iniciïn la diferenciació cap a un destí neuronal. Durant la transició d'una cèl·lula mare embrionària fins a una cèl·lula precursora neural es redueix el gradient de REST. En aquestes cèl·lules precursores, l'expressió de REST és baixa però el seu mRNA es troba en nivells elevats, té la mateixa expressió que en les cèl·lules mare embrionàries. Aquest fet indica que en aquesta etapa el gen de REST no és inhibit, sinó que un cop es tradueix REST pateix una sèrie de modificacions postraduccionals i és degradat als proteasomes. En la diferenciació de les cèl·lules mare neurals a neurones el gen de REST és inhibit per un complex repressor, en què també hi forma part CoREST/HDAC2, REST deixa de sintetitzar-se i es poden transcriure els gens neuronals. Depenent dels tipus de gens que s'activen, la diferenciació és dirigida cap a neurones corticals, neurones de l'hipocamp o cèl·lules de la glia.[5][7]
Referències
↑«Malalties que s'associen genèticament amb NRSF, vegeu/editeu les referències a wikidata».
↑ 2,02,12,2GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000084093 - Ensembl, May 2017
↑«Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑«Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ 5,05,15,2Jenny Hsieh;Fred H Gage «Chromatin remodeling in neural development and plasticity». Current Opinion in Cell Biology, 2005.
↑Kaia Palm;Madis Metsis;Tõnis Timmusk «Neuron-specific splicing of zinc finger transcription factor REST/NRSF/XBR is frequent in neuroblastomas and conserved in human, mouse and rat». Molecular Brain Research, 1999.
↑Tomoko Kuwabara; Jenny Hsieh; Kinichi Nakashima; Kazunari Taira «A Small Modulatory dsRNA Specifies the Fate of Adult Neural Stem Cells». Cell, 2004.
Bibliografia
Ooi L and Wood IC «Chromatin crosstalk in development and disease: lessons from REST». Nat. Rev. Genet., 8, 6(7), 2007, pàg. 544–54. DOI: 10.1038/nrg2100. PMID: 17572692.
Chong JA, Tapia-Ramírez J, Kim S, et al. «REST: a mammalian silencer protein that restricts sodium channel gene expression to neurons.». Cell, 80, 6, 1995, pàg. 949–57. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90298-8. PMID: 7697725.
Schoenherr CJ, Anderson DJ «The neuron-restrictive silencer factor (NRSF): a coordinate repressor of multiple neuron-specific genes.». Science, 267, 5202, 1995, pàg. 1360–3. DOI: 10.1126/science.7871435. PMID: 7871435.
Scholl T, Stevens MB, Mahanta S, Strominger JL «A zinc finger protein that represses transcription of the human MHC class II gene, DPA.». J. Immunol., 156, 4, 1996, pàg. 1448–57. PMID: 8568247.
Thiel G, Lietz M, Cramer M «Biological activity and modular structure of RE-1-silencing transcription factor (REST), a repressor of neuronal genes.». J. Biol. Chem., 273, 41, 1998, pàg. 26891–9. DOI: 10.1074/jbc.273.41.26891. PMID: 9756936.
Andrés ME, Burger C, Peral-Rubio MJ, et al. «CoREST: a functional correpressor required for regulation of neural-specific gene expression.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96, 17, 1999, pàg. 9873–8. DOI: 10.1073/pnas.96.17.9873. PMC: 22303. PMID: 10449787.
Palm K, Metsis M, Timmusk T «Neuron-specific splicing of zinc finger transcription factor REST/NRSF/XBR is frequent in neuroblastomas and conserved in human, mouse and rat.». Brain Res. Mol. Brain Res., 72, 1, 1999, pàg. 30–9. DOI: 10.1016/S0169-328X(99)00196-5. PMID: 10521596.
Naruse Y, Aoki T, Kojima T, Mori N «Neural restrictive silencer factor recruits mSin3 and histone deacetylase complex to repress neuron-specific target genes.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96, 24, 2000, pàg. 13691–6. DOI: 10.1073/pnas.96.24.13691. PMC: 24126. PMID: 10570134.
Grimes JA, Nielsen SJ, Battaglioli E, et al. «The co-repressor mSin3A is a functional component of the REST-CoREST repressor complex.». J. Biol. Chem., 275, 13, 2000, pàg. 9461–7. DOI: 10.1074/jbc.275.13.9461. PMID: 10734093.
Coulson JM, Edgson JL, Woll PJ, Quinn JP «A splice variant of the neuron-restrictive silencer factor repressor is expressed in small cell lung cancer: a potential role in derepression of neuroendocrine genes and a useful clinical marker.». Cancer Res., 60, 7, 2000, pàg. 1840–4. PMID: 10766169.
Kojima T, Murai K, Naruse Y, et al. «Cell-type non-selective transcription of mouse and human genes encoding neural-restrictive silencer factor.». Brain Res. Mol. Brain Res., 90, 2, 2001, pàg. 174–86. DOI: 10.1016/S0169-328X(01)00107-3. PMID: 11406295.
Battaglioli E, Andrés ME, Rose DW, et al. «REST repression of neuronal genes requires components of the hSWI.SNF complex.». J. Biol. Chem., 277, 43, 2002, pàg. 41038–45. DOI: 10.1074/jbc.M205691200. PMID: 12192000.
Lunyak VV, Burgess R, Prefontaine GG, et al. «Correpressor-dependent silencing of chromosomal regions encoding neuronal genes.». Science, 298, 5599, 2002, pàg. 1747–52. DOI: 10.1126/science.1076469. PMID: 12399542.
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. «Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99, 26, 2003, pàg. 16899–903. DOI: 10.1073/pnas.242603899. PMC: 139241. PMID: 12477932.
Lietz M, Hohl M, Thiel G «RE-1 silencing transcription factor (REST) regulates human synaptophysin gene transcription through an intronic sequence-specific DNA-binding site.». Eur. J. Biochem., 270, 1, 2003, pàg. 2–9. DOI: 10.1046/j.1432-1033.2003.03360.x. PMID: 12492469.
Hersh LB, Shimojo M «Regulation of cholinergic gene expression by the neuron restrictive silencer factor/repressor element-1 silencing transcription factor.». Life Sci., 72, 18–19, 2003, pàg. 2021–8. DOI: 10.1016/S0024-3205(03)00065-1. PMID: 12628452.
Kemp DM, Lin JC, Habener JF «Regulation of Pax4 paired homeodomain gene by neuron-restrictive silencer factor». J. Biol. Chem., 278, 37, 2003, pàg. 35057–62. DOI: 10.1074/jbc.M305891200. PMID: 12829700.
Zuccato C, Tartari M, Crotti A, et al. «Huntingtin interacts with REST/NRSF to modulate the transcription of NRSE-controlled neuronal genes». Nat. Genet., 35, 1, 2003, pàg. 76–83. DOI: 10.1038/ng1219. PMID: 12881722.
Martin D, Tawadros T, Meylan L, et al. «Critical role of the transcriptional repressor neuron-restrictive silencer factor in the specific control of connexin36 in insulin-producing cell lines». J. Biol. Chem., 278, 52, 2004, pàg. 53082–9. DOI: 10.1074/jbc.M306861200. PMID: 14565956.
Kuwahara K, Saito Y, Takano M, et al. «NRSF regulates the fetal cardiac gene program and maintains normal cardiac structure and function». EMBO J., 22, 23, 2004, pàg. 6310–21. DOI: 10.1093/emboj/cdg601. PMC: 291842. PMID: 14633990.
Kuwabara T, Hsieh J, Nakashima K, et al. «A small modulatory dsRNA specifies the fate of adult neural stem cells». Cell, 116, 6, 2004, pàg. 779–93. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00248-X. PMID: 15035981.
NRSF
[1]
